作为白血病领域的专家，Marcel van den Brink深谙医学的“走钢丝”挑战：自20世纪90年代初以来，他的许多重病患者接受了同种异体造血细胞移植手术。这种复杂的手术通过强效化疗摧毁患者原有的免疫系统，为捐赠者细胞的植入扫清道路。在新免疫系统扎根前，患者处于极度脆弱的状态。为了保持无菌，他们被隔离在气流受控的病房中长达数月，护士和家属需隔着塑料手套进行护理，同时接受高剂量广谱抗生素注射。然而，尽管采取了极端的预防措施，当时仍有约四分之一的患者死于感染或移植物抗宿主病（即移植的免疫细胞攻击自身组织）等并发症。van den Brink 及其同行逐渐意识到，这些致命问题在很大程度上是由过度激进的抗菌治疗造成的“附带损害”。这一认知觉醒，直接推动了肠道微生物与免疫系统之间联系的探索。
近期，这一研究领域迎来了重要的高光时刻。上个月，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州希望之城癌症中心参加研究研讨会，将微生物组誉为“癌症预防和护理的下一个前沿”。该中心主席正是 van den Brink。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查亚也称相关研究结果“令人兴奋”。事实上，美国临床肿瘤学会近期已列出近100项测试操纵肠道微生物以辅助抗癌的研究。其中，高度依赖自身免疫系统的免疫疗法与微生物组的关联尤为密切。
目前，一项旨在测试益生菌放大癌症治疗效果的大型后期试验即将启动。克利夫兰大学医院塞德曼癌症中心的一名肾癌患者将成为首位参与者。这项多中心研究正在测试 CBM588（丁酸梭菌），这是一种在日本广泛用于治疗胃肠道疾病的膳食补充剂。在接下来的几年里，近700名晚期肾细胞癌患者将在接受常规免疫治疗的同时服用该胶囊。主要研究者佩德罗·巴拉塔博士表示：“我们希望改变护理标准。”这项由美国国家癌症研究所资助的研究，建立在一系列针对肾癌或肺癌的小型研究基础之上；此前的初步研究已证实，CBM588 能够有效改善接受免疫治疗的肾细胞癌患者的预后。
来自家禽养殖的灵感
希望之城研究的领导者、新试验联合研究员 Sumanta Pal表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时，他与生物统计学家保罗·弗兰克尔的交流让他了解到，家禽和牲畜生产者早就发现肠道细菌与动物健康密切相关。“如果鸡群健康且生长良好，养殖户在引入新鸡时会减少清理垫料的频率，”弗兰克尔解释道。此外，许多动物还会被喂食益生菌或益生元以维持肠道菌群繁荣，例如用富含纤维的菊粉来增强猪体内的双歧杆菌。尽管农业机构通常不会发表相关研究，但他们显然深谙此道。
与此同时，随着联邦新规限制抗生素滥用以减缓耐药性发展，癌症研究人员也意识到抗生素对塑造人体细菌的巨大影响。Pal指出：“人们现在更加关注抗生素管理。我们并非阻止必要的抗生素使用，而是要求医生更加谨慎，在治疗前反复确认这是否真的是患者的最佳选择。”
蒙特利尔 CHUM 微生物组中心联席主任 Arielle Elkrief强调，必须遵循“首先，不伤害”的原则。大量使用抗生素不仅会催生耐药性，还与不良预后独立相关。因此，该中心除非确诊细菌感染，否则极少开具抗生素；医生会针对特定感染制定精准方案，而非盲目依赖广谱抗生素以免误伤有益菌。2019年密集教育活动后，肺癌患者在免疫治疗前30天内接受抗生素的比例从20%骤降至5%。包括希望之城在内的众多顶尖癌症中心也采取了类似策略。正如 van den Brink 所言：“对有益细菌造成的损害越少，治疗效果就越好。”
van den Brink 团队通过分析1300多名骨髓移植患者的粪便样本证实，肠道微生态失衡（即有益物种减少）与患者死亡率直接相关，这也适用于自体造血细胞移植患者。这种失衡往往导致有害细菌猖獗。van den Brink 记录了一些极端案例：原本拥有数百种菌株的健康肠道，最终仅剩单一物种。“这太疯狂了，就像亚马逊雨林从拥有三四百种生物的发达生态系统，退化到只剩一种细菌一样。”其他研究还表明，生态失调会引发炎症，可能导致危险细菌从肠道渗漏进入血液，进而感染身体其他部位。
食物与免疫力
除了药物管理，饮食在调节免疫力方面的作用也备受瞩目。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心在2021年发表的一项开创性研究表明，高纤维饮食能显著改善黑色素瘤患者的治疗反应：膳食纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡的风险便下降30%。后续研究进一步证实了肠道细菌与免疫系统之间的密切联系。据 van den Brink 介绍，人体肠道的表面积约为皮肤的20倍，蕴藏着约三分之一的 T 细胞和 B 细胞。由于沉浸在庞大的细菌海洋中，肠道成为了免疫系统学习对抗入侵者和异常细胞的“试验场”，而这高度依赖于细菌的健康平衡。
然而，如何在免疫系统脆弱的重症患者中维持这种平衡是一大挑战。在过去很长一段时间里，为了防止微量污染物引发感染，医生通常警告造血细胞移植接受者避免食用新鲜果蔬，并鼓励他们依赖高糖、高热量的营养品。van den Brink 坦言：“20年来我一直建议他们喝能量饮料，但事实证明这很糟糕。”因为单一的高糖饮食实际上成了有害细菌的“火箭燃料”。
近年来，医疗机构开始彻底改变这一传统做法。希望之城等医院开发了全新的菜单，敦促患者在安全前提下尽早摄入真正的天然食物。例如，60岁的急性淋巴细胞白血病移植患者金伯利·希普曼（Kimberly Shipman）在术后康复期便能享用有机甜菜沙拉配鸡肉等新鲜美食。临床营养服务主任 Adern Yu 解释称，虽然仍需避开芽菜、蓝纹奶酪等易受污染的食物，但只要清洗干净，水果和蔬菜都是被鼓励的。
科学界对这一转变提供了坚实的理论支撑。曾在 MD 安德森工作的 Robert Jenq指出，特定肠道细菌能将纤维代谢为短链脂肪酸，这些物质不仅能改善 T 细胞的存活与功能，还能抑制有害细菌、滋养结肠内壁并减轻炎症。为了验证这一点，van den Brink 实验室的微生物学家 Jenny Paredes正启动一项新试验，通过提供高纤维膳食并详细记录患者进食情况，以评估其对微生物组和新陈代谢的影响。
尽管前景广阔，但这一领域仍面临巨大障碍——肠道微生物极其复杂。肠道内不仅有数百种常见细菌，还有病毒和噬菌体。弗雷德哈钦森癌症中心的 Armin Rashidi指出，即便了解个别微生物的作用及其两两间的互动，也无法准确预测它们大规模混合后的结果；且细菌的行为会随环境、共生菌群甚至一天中的时间而改变。生物统计学家弗兰克尔感叹这种复杂性令人震惊，但也欣慰地表示，即便在尚未掌握完整知识的情况下，医学界依然取得了令人瞩目的进展。
粪便微生物群的移植
在探索肠道微生态的众多方法中，粪便微生物群移植（FMT）既体现了微生物系统的极端复杂性，又保留了相对原始的干预状态。这种疗法通过提取健康供体或免疫治疗成功者的纯化粪便混合物，通常以胶囊形式给予患者，以期重建其肠道菌群。
目前，研究人员正在分析一项涉及157名造血细胞移植患者的试验数据。明尼苏达州的合作者收集了健康捐献者的粪便，经过严格的病原体和耐药基因筛查后，将其过滤浓缩制成胶囊。早期结果显示，移植确实纠正了患者的肠道生态失调，但并未改变感染风险。尽管对这一结果感到困惑，但医学界对其修复微生态的作用依然充满期待。
早在四世纪的中国就有类似疗法的记载，而在过去十年里，FMT已被广泛用于治疗由艰难梭状芽胞杆菌(Clostridioides difficile)引发的严重结肠炎症。近年来，随着研究发现发生免疫治疗毒性的患者具有独特的微生物组特征，至少有40项癌症临床试验相继启动。研究者希望用健康的微生物组替换异常的菌群，从而治愈问题根源并帮助患者重新接受免疫治疗。这项工作已取得显著成效：发表在《自然医学》上的一项研究表明，将FMT与免疫疗法结合，使肺癌和黑色素瘤患者的治疗响应率翻了一倍。
然而，FMT的临床应用仍面临挑战。部分试验依赖于对治疗有强烈反应的“超级捐赠者”，这不仅难以规模化，还可能引发特定的不良事件。因此，使用健康捐赠者成为规避潜在风险的重要策略。与此同时，商业化进程也在加速。首款获FDA批准的FMT产品Rebyota已问世；Seres Pharmaceuticals正开发旨在减少移植并发症的产品；Kanvas Biosciences则推出了两款“合成粪便移植”产品——一款包含145种源自癌症幸存者的细菌，另一款含约50种来自健康人的细菌，且两者菌株完全不重叠。
尽管前景广阔，专家们呼吁保持理性。Sumanta Pal认为，FMT与其说是终极解决方案，不如说是探索微生物组关键成分的桥梁。他正领导一项针对单一成分益生菌CBM588的大型后期试验，以取代复杂的混合移植。此外，羊奶、马铃薯淀粉及卡姆果提取物等单一成分干预措施也展现出潜力。Pal强调，尽管许多患者已开始自行服用补充剂，但他敦促大家等待严谨的临床试验数据出炉。
与此同时，医疗机构并未停下探索的脚步。即便存在诸多未解之谜，希望之城等机构依然在积极行动，通过改变住院菜单、运营食品储藏室以及种植园等方式，让患者和工作人员能够便捷地获取新鲜蔬菜，用实际行动拥抱这场微生态医疗革命。
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