更年期可能会在绝经前几年肠道就开始改变

血液生物标志物在末次月经前几年就开始发生变化，揭示了可能将更年期过渡与炎症联系起来的长期生物变化。

最近发表在《临床研究杂志》上的一项研究发现，更年期过渡与肠道上皮屏障完整性受损的血液标志物持续增加有关。

背景

炎症与老年人的多种健康状况有关，包括骨质疏松症、糖尿病、心血管疾病和痴呆症。对雌性小鼠模型的研究表明，更年期与肠道通透性增加有关，从而导致炎症。

实验表明，随着性类固醇水平下降，肠道上皮连接蛋白丰度减少，导致肠道上皮通透性增加。肠道上皮通常在肠道内容物和身体其他部分之间形成屏障。

当这一屏障受到损害时，肠道中的微生物产物可能更容易进入循环系统。肠道微生物抗原从肠腔转移到上皮下组织会激活免疫细胞并引发低度炎症。

一项早期的试点研究表明，在绝经后，肠道上皮屏障完整性受损的标志物会增加。然而，它无法区分这些是由更年期还是衰老引起的，因为两者同时发生，并且都与慢性低度炎症有关。

研究特点当前的研究旨在探讨更年期过渡 (MT) 是否与这些标记物的较高水平相关，特别是脂肪酸结合蛋白 2 (FABP2) 和可溶性 CD14 (sCD14)。

FABP2 是由肠粘膜肠细胞产生的蛋白质。因此，循环中水平升高被认为是肠粘膜损伤的标志。 sCD14 由免疫细胞在感知脂多糖 (LPS)（革兰氏阴性微生物的一种成分）后分泌。因此，较高的 sCD14 水平可以作为接触革兰氏阴性细菌产物的间接标志，并在本研究中用于估计肠道微生物产物的易位。

研究人员检查了这两种血液标记物相对于每位女性最后一次月经期（FMP）、绝经过渡之前、期间和之后的长期变化。

该分析包括来自 SWAN Bone 队列的 964 名女性。所有人都经历过自然绝经并具有已知的 FMP。大约 27% 是黑人，44% 是白人，14% 是中国人，15% 是日本人。

研究人员在参与者开始使用性类固醇激素后审查了观察结果，并排除了涉及可能影响肠道通透性或炎症的药物的访问，包括抗炎药、糖皮质激素和抗生素。

首次就诊时的平均年龄约为 49 岁。这比他们的 FMP 早了大约 2.8 年，平均体重指数 (BMI) 约为 27.3 公斤/平方米。

该分析包括 3,546 次重复评估，涵盖 FMP 实施前 8.9 年至实施后 16.3 年的时期。参与者每人有四次评估的中位数。

首次评估时的参与者特征

FABP2 水平中位数为 1,007 pg/mL，而平均 sCD14 约为 750 ng/mL。黑人和白人参与者的 FABP2 值相似。然而，黑人女性的 sCD14 值低于白人女性。

中国女性的 FABP2 值高于白人参与者，而 sCD14 值低于白人参与者，而日本女性的这两种标记物水平均低于白人参与者。

绝经过渡期间标记物如何变化

两个标记都遵循三个不同的变化阶段，中间有两个拐点。 sCD14 轨迹落后 FABP2 轨迹大约六个月。

研究人员将两个拐点之间的时期视为与 MT 相关的变化期，出于建模目的，将其之前和之后的时期分别视为绝经前和绝经后。

两个标记在第一个拐点之前保持稳定。这些发生在 FABP2 的 FMP 之前 2.5 年，以及 sCD14 的 FMP 之前 2 年，标志着肠上皮屏障功能障碍标记物与 MT 相关的上升的开始。

第二个拐点是在 FMP 之后，FABP2 和 sCD14 的斜率分别在 6 年和 6.5 年后下降。在模型的参考参与者中，FABP2 在 MT 相关期间每年增长 2.6%，总计增长 26.3%。 sCD14每年上涨0.8%，总计上涨7.5%。参考参与者是一名白人女性，其样本平均 BMI 和 FMP 年龄均相同。

FMP 后约 6 至 6.5 年，这两种标志物稳定在高于绝经前的水平。任一标志物的变化率与种族或民族、绝经年龄或体重指数无关。

作者还研究了肠道屏障功能受损是否可能是导致肠道微生物易位的途径。 FABP2 每增加 10%，sCD14 就会增加 2.6%。

此外，当针对 FABP2 调整斜率模型时，sCD14 中与 MT 相关的增加率下降了 13.8%。

局限性

目前的研究没有直接评估肠道通透性，而是依赖于间接循环标志物。特别是，sCD14 对于肠道微生物易位并不具有特异性。此外，SWAN 母研究并未提供益生菌使用或所有可能影响肠道屏障功能的医疗状况的数据。

作者指出，MT 阶段与破坏肠道屏障的情况无关。因此，他们认为，缺乏对这些因素的调整不太可能混淆观察到的关联，反而可能会削弱它们。

结论

作者表示，这是第一项针对人类的纵向研究，表明在一般健康的女性中，肠道上皮屏障功能障碍和肠道微生物抗原易位的标记物与 MT 相关。

这两个指标在大约九年的时间内都有所增加。该增长在 FMP 实施前约 2.5 年突然开始，并在实施后约 6.5 年开始放缓。

研究人员指出，在与更年期相关的其他结果中也观察到类似的模式，例如骨矿物质密度和身体成分，尽管这些变化加速和随后减缓的确切时间因结果而异。

该研究还表明，这些生物标志物可能足够敏感，可以检测一般健康人群肠道屏障完整性的生理变化，而不仅仅是与疾病相关的异常。然而，在考虑用于临床之前，还需要进一步研究来评估其可靠性。

总而言之，研究结果表明，在所研究的种族和族裔群体的更年期过渡期间，肠道屏障功能障碍可能会加速，可能有助于免疫激活，并为未来的干预措施提供目标。

作者指出，临床前研究表明，某些益生菌菌株或混合物可以改善肠道屏障功能，减少炎症，并限制与更年期相关的骨质流失。这些方法是否可以预防与更年期相关的肠道屏障变化或改善女性的健康结果仍有待临床试验确定。

未来的研究应该评估这些生物标志物如何与更年期和炎症相关的结果相关。如果建立这种关联，临床试验可以评估旨在预防这些肠道屏障变化的干预措施的有效性。

Journal reference:

• Shieh, A., Epeldegui, M., Karlamangla, A. S., et al. (2026). Markers of compromised gut epithelial barrier integrity increase during the menopause transition. Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI205059, https://www.jci.org/articles/view/205059