肠道细菌如何调节压力和睡眠周期

肠道微生物群对昼夜节律的影响可能是理解压力反应在一天中如何变化的关键，可能为治疗压力相关疾病提供新的见解。

在最近发表在细胞代谢杂志上的一项研究,科研究人员调查了肠道微生物群在调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal；HPA)轴节律性方面的作用，及其对一天不同时间压力反应的影响。

肠道微生物群如何影响压力？   压力和昼夜节律系统，虽然起着不同的作用，但通过HPA轴和自主神经系统相互联系。压力反应能够对压力威胁做出快速反应，而昼夜节律预测环境变化。

糖皮质激素是两个系统的主要激素，遵循由大脑中枢视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus；SCN)时钟控制的日常模式。这种节律性分泌可以影响一天中不同时间的压力反应，在昼夜节律高峰时比在低谷时具有更高的弹性。

肠道微生物群通过HPA轴影响大脑功能，特别是在海马体和杏仁核等区域，这两个区域都调节压力。肠道细菌也经历支持代谢健康的日常循环，这些循环的破坏导致不规则的糖皮质激素水平和受损的应激反应。

虽然以前的研究已经分别探索了这些联系，但肠道微生物群在协调压力和昼夜节律方面的综合作用仍未得到充分探索。因此，在目前的研究中，调查了肠道微生物群如何调节昼夜节律和应激反应之间的相互作用。

关于研究   在该项研究中，肠道微生物群对HPA轴功能的影响是通过比较用抗生素处理(ABX)或无菌(GF)条件下微生物群减少的小鼠的微生物组成来评估的。此外，一些小鼠还接受了来自GF或ABX小鼠的粪便微生物群移植(FMT)。

使用急性束缚性应激来评估其应激反应，在此期间测量血糖和皮质酮水平。行为测试包括社会互惠互动和开放领域的测试。

期间收集海马、杏仁核、垂体和肾上腺样本用于核糖核酸(RNA)提取。基因表达通过定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)测定并进行定量。

通过酶联免疫吸附试验(ELISA)在一天的不同时间测定血浆皮质酮、促肾上腺皮质激素(ACTH)和儿茶酚胺水平，以评估昼夜节律。用微生物DNA的鸟枪法测序分类和功能分析， RNA测序和代谢组学用于评估组织反应。

使用多组学分析来整合数据。统计分析包括线性模型、主成分分析和富集分析，以检查肠道-大脑的相互作用。

研究结果   特别是肠道微生物群乳酸菌类似的物种罗伊乳酸杆菌，影响皮质酮水平的每日变化。在GF和ABX小鼠中，皮质酮分泌的时间和强度发生了改变。

更具体地说，GF小鼠表现出皮质酮峰值水平向黑暗期转移，而ABX小鼠在不同时间具有更高的皮质酮水平，因此表明身体自然节律的中断。这些变化也反映在大脑区域，如下丘脑(SCN)、海马体和杏仁核，它们调节昼夜节律和压力。

这些区域的关键昼夜节律和压力相关基因的表达也发生了改变，这些区域的节律丧失，发生了改变，这些变化与皮质酮释放的变化相关。海马体和杏仁核显示出与压力反应相关的基因模式被破坏，这可能会增加对抑郁症等疾病的易感性。

微生物的减少导致了大脑代谢的变化，特别是谷氨酸相关途径的变化，这对于压力反应是至关重要的。下丘脑和垂体中基因表达的改变也降低了血脑屏障的通透性。

从行为上看，ABX小鼠在压力下表现出较少的社会交往，尤其是在一天中的特定时间。然而，当皮质酮水平在当天晚些时候遵循典型模式时，小鼠的行为正常化。使用皮质酮合成阻断剂进一步证实了这些行为变化，皮质酮合成阻断剂防止了压力诱导的行为损伤。

粪便微生物群转移实验表明罗伊乳酸杆菌可以直接影响皮质酮水平，进一步支持特定肠道细菌在调节应激反应中的作用。

这些发现突出了肠道微生物群在调节昼夜节律和应激反应方面的综合作用，对理解应激相关疾病和改善健康具有潜在的意义。

结论   肠道微生物群通过昼夜节律性调节应激反应，其中它影响涉及昼夜节律和应激系统的脑关键区域。微生物的减少可能导致皮质酮释放模式的改变，并以一天中特定时间的方式改变与压力相关的行为。

然而需要进一步的研究来确定影响皮质酮节律的微生物信号，它们是如何影响大脑，以及如何将这些发现转化为具有不同背景的人类群体。

Journal reference:

Tofani, G. S. S., Leigh, S., Gheorghe, C. E., et al. (2024). Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system. Cell Metabolism. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.003