在最近发表在自然老化杂志上的一项研究中新加坡和美国的研究人员使用新一代多组学技术对一个纵向队列(n = 108)进行了全面的分析，以揭示人类衰老的非线性动力学。研究队列包括居住在加利福尼亚的年龄在25到75岁之间的个体，随访时间长达6.8年(中位数= 1.7年)。
该研究显示，只有6.6%的分子标记显示出线性的年龄相关变化，而大量的81%显示出非线性模式，这突出了衰老过程的复杂性。研究中分析的分子标记显示，人类衰老不是一个线性过程，大约44岁和60岁的年龄期间出现特定生物学的严重失调，如40岁过渡期的酒精和脂质代谢以及60岁过渡期的碳水化合物代谢和免疫调节的变化。这些发现对与人类衰老相关的过程(生物和分子学)提供了前所未有的见解，并在确定针对年龄相关慢性疾病的治疗干预方面表现出重大飞跃。
背景 衰老被定义为与健康和生存相关的与时间相关的生理功能的退化。几十年的研究表明，这些生理变化与慢性疾病的风险和发病率密切相关，包括糖尿病、神经退行性疾病、癌症和心血管疾病(CVDs)。
a, The demographics of the 108 participants in the study are presented. b, Sample collection and multi-omics data acquisition of the cohort. Four types of biological samples were collected, and 10 types of omics data were acquired. c, Collection time range and sample numbers for each participant. The top x axis represents the collection range for each participant (read line), and the bottom x axis represents the sample number for each participant (bar plot). Bars are color-coded by omics type. d, Significantly changed molecules and microbes during aging were detected using the Spearman correlation approach (P < 0.05). The P values were not adjusted (Methods). Dots are color-coded by omics type. e, Differential expressional molecules/microbes in different age ranges compared to baseline (25–40 years old, two-sided Wilcoxon test, P < 0.05). The P values were not adjusted (Methods). f, The linear changing molecules comprised only a small part of dysregulated molecules in at least one age range. g, Heatmap depicting the nonlinear changing molecules and microbes during human aging.
使用新一代系统性高通量组学技术的最新研究表明，与以前认识不同，衰老不是一个线性过程。这项研究利用了转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组在分子水平上揭示衰老的复杂性。特定的年龄可以对应于显著的非线性代谢率和分子谱变化的阈值。例如，众所周知，神经系统疾病和心血管疾病在大约40岁和大约60岁的人群中患病率显著上升。
尽管有这种相对新颖的知识，但文献迄今为止主要研究衰老的生物学，其假设衰老仍是一个线性过程。这种方法可能会掩盖了对开发针对年龄相关疾病的治疗干预措施形成一个机械误解，阻碍了对延长人类寿命和更健康老年生活的追求。
关于研究 该研究旨在通过使用一系列深度多组学分析技术来研究与不同成人年龄组相关的生物学和分子水平的特异性变化，从而填补文献中的这一空白。这项研究是在美国加利福尼亚州的一群健康的成年志愿者中进行的，年龄在25到75岁之间。参与者没有慢性疾病的临床病史，包括贫血、心血管疾病、癌症、精神疾病或减肥手术，他们就有资格参加这项研究。
基线数据的收集包括改良胰岛素抑制试验、空腹血糖(FPG)试验和A1C血红蛋白(HbA1C)试验，以分别确定参与者的胰岛素敏感性、糖尿病和平均血糖水平。此外，登记和随访参与者的体重指数(BMI)。
多组学测试包括七个不同的评估，即1.转录组学(使用从速冻外周血单核细胞[PBMC]中提取的RNA)，2.蛋白质组学(使用参与者血浆样本的液相色谱分析)，3.非靶向代谢组学(使用通过反相液相色谱[RPLC]和亲水性相互作用色谱[HILIC]产生的血浆衍生代谢物谱)，4.细胞因子数据(来自参与者血浆的基于Luminex的多重分析)，5.血浆脂质组学(使用差示迁移率光谱法)，6.微生物组分析(使用参与者粪便、皮肤、口腔和鼻腔样本的基因组测序)和7.标准临床实验室检查(代谢组、全血细胞计数、肾脏和肝脏组、高敏C反应蛋白[hsCRP]等)。
研究结果 纳入的研究队列包括108名参与者(51.9%为女性)，年龄在25至75岁之间(中位数为55.7)。每3-6个月对参与者进行多组学数据采样(中位随访期= 1.7年，最长= 6.8年)。严格的纵向分析使研究人员能够捕捉到与衰老相关的线性和非线性分子变化。多组学研究结果强调了非线性方法在表征生物衰老中的重要性，揭示了所研究的分子中，只有6.6%表现出线性年龄相关变化，而81.0%表现出非线性模式。
a, Pathway enrichment and biological functional module analysis for crests 1 and 2. Dots and lines are color-coded by omics type. b, The overlapping of molecules between two crests and three clusters.
重要的是，这些分子模式在所有七项多组学研究中惊人地一致，表明这些变化具有深刻的生物学意义。采用轨迹聚类分析方法，根据分子的时间相似性对分子进行分组，揭示了三个不同簇(5、2和4簇)的存在。
第一个是包括一个mRNA和自噬相关的转录组模块，在60岁左右出现显著增加。这种途径维持细胞稳态，并显示出与衰老相关的疾病风险增加。
第二种包括苯丙氨酸代谢途径，包含血清/血浆葡萄糖和血尿素氮，两者在60岁左右显著增加，突出了肾功能降低和CVD风险增加。
第三个包括与咖啡因代谢和不饱和脂肪酸生物合成相关的途径，对心血管健康至关重要。
为了更好地阐明成人衰老过程中微生物组和分子失调的峰值，研究人员采用了一种改进的差异表达滑动窗口分析(DE-SWAN)算法。分析结果强调了对应于约40岁和约60岁的两个显著峰值(波峰)的存在，在多组学(特别是蛋白质组学)的全部范围内是一致的。发现第一峰中的模块与酒精和脂质代谢密切相关。相比之下，第二个峰值与免疫功能障碍、肾功能和碳水化合物代谢密切相关。
结论 该研究强调了与人类衰老相关的生物和分子过程的高度非线性本质，正如七项不同的多组学研究所证明的那样。这项研究值得注意的是，它还确定了衰老过程中的特定模式，这些模式在40岁和60岁左右急剧增加，对应于生物学上有意义的酒精和脂质代谢失调(40岁左右)和免疫功能障碍、肾脏功能和碳水化合物代谢(60岁左右)。
Journal reference:
Shen, X., Wang, C., Zhou, X. et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging (2024), DOI – 10.1038/s43587-024-00692-2, https://www.nature.com/articles/s43587-024-00692-2
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