通过衰老生物学反思我们目前的医疗保健

现代医学彻底改变了我们诊断和治疗疾病的方式，在延长预期寿命方面取得了显著的成功。然而，尽管取得了这些进步，我们传统的以疾病为中心的医疗保健模式仍有很大的局限性。这种方法通常只有在病理上有表现才起作用——当患者出现症状、寻求治疗、接受诊断并开始治疗时。尽管这种反应式医护有其优点，但它越来越不能满足老龄人口的需求。随着年龄的增长，人们经常会出现一系列慢性疾病给医疗保健系统带来压力，降低生活质量。心血管疾病、二型糖尿病、骨关节炎、神经病变和癌症等疾病且经常并存，进而导致复杂而又通常无效的治疗。多重药物治疗，带来了进一步的并发症，包括药物相互作用、副作用、治疗方案依从性的降低和住院治疗增加。

这种针对特定疾病的关注忽略了年龄相关衰退的根本原因——正是这些机制助长了这些疾病的发展。然而，衰老研究的最新突破揭示了一个清晰的认知：许多与年龄相关疾病的共同生物学根源，这些被称为衰老的标志，通常比疾病的发作早几十年。在疾病完全形成之前瞄准这些衰老过程提供一些大胆的新方法:不仅治疗疾病，而且从一开始就预防疾病的发生。

这种从被动的疾病管理到主动的健康延伸的重心转移是变革性的。通过在衰老过程的早期进行干预，我们就可以推迟甚至预防多种疾病，不仅解决症状，而且解决其背后的生物学衰退问题。目前的尖端干预措施，如senolytics（非瑟酮）和rapalogs（雷帕霉素及其衍生物），证明了靶向抗衰老本身的巨大潜力。选择性消除随年龄增长而积累并导致慢性炎症和组织功能障碍的衰老细胞的衰老药物，在延长健康寿命和缓解一系列与年龄相关的疾病方面显示出了前景。同样，雷帕洛格类药物——靶向mTOR途径(细胞生长和代谢的中央调节因子)的药物——已经证明能够通过促进自噬、增强免疫功能和减少炎症来延长寿命和改善健康寿命。随着临床试验的继续，这些干预措施有望改变老化的过程，但通往广泛临床应用的道路仍然充满挑战。

在这种新模式中，时机至关重要。证据表明，与年龄相关的损伤始于中年，远在临床疾病出现之前。在这个关键窗口期进行干预可能会显著延迟或减少多种疾病的影响。然而，一些损害可能在中年时不可逆转，需要更积极的干预。这种认识引发了一个更远大的目标：完全防止老化机制的启动。与损伤发生后的修复策略不同，这种预防性方法侧重于维持整个生命过程中的细胞和系统的稳态，以避免分子功能障碍。

生活方式干预仍然是这一预防战略的基石。有规律的体育活动、热量限制、新陈代谢的灵活性、高质量的睡眠、压力管理和避免环境因素都会影响生物衰老的速度。新兴技术，如多组学分析和生物学年龄诊断，允许个人跟踪他们的生理轨迹，并相应地调整生活方式选择。生命早期干预同样大有希望，新证据表明优化母亲营养、最小化生命早期炎症和维持健康微生物群可以为更好的长期健康结果创造条件。

这种积极主动的方法不仅为更健康的老龄化，也为更可持续的医疗保健带来了希望。传统的以疾病为中心的模式成本最高，主要是由于晚期治疗、慢性病管理和多重药物的负担。第二种范式就是在损伤发生后针对衰老机制——通过防止疾病进展和避免进入重症监护，降低长期医护的成本。然而，最具成本效益的方法是第三种模式，该模式旨在完全防止与衰老相关的损害的累积。通过推迟或减少慢性病的发病，我们可以最大限度地减少长期医疗护理的需求，并将医院和诊所的大部分负担转移到基于社区甚至家庭的干预措施上。虽然在研究、早期检测和预防保健方面的前期投资是必要的，但长期的节省——包括经济和社会方面——可能是巨大的。

每一种范式都需要不同的研究重点和资助策略。例如，以疾病为中心的模型长期以来主导着生物医学研究，推动了病理学特定干预措施的进步。然而，它在很大程度上忽略了多重疾病背后相互关联的生物学机制。第二种范式专注于治疗与衰老相关的损伤，我们呼吁更多的转化和跨学科研究，将基础科学与临床应用联系起来。这包括开发生物年龄相关的新生物标志物和针对共享分子途径的干预措施。第三种范式——预防与衰老相关损伤的发生——要求向预测性和预防性研究的系统性转变，重点是相关多方面的数据、生活方式干预和早期生活干预。至关重要的是，这第三范式的成功不能通过短期临床结果来评估，而是要通过其对健康和疾病预防的长期影响来评估(图1)。

Figure 1. Shifting healthcare paradigms from disease management to proactive healthspan extension.

向这些新的医疗模式的转变也需要医学教育的深刻变革。传统培训侧重于器官系统和特定疾病，让临床医生做好个体化诊断和治疗疾病的准备。然而，这种模式不适合管理多病和衰老相关的衰老的复杂性。第二种范式以衰老相关的损伤为目标，需要一个整合了器官科学、系统生物学和转化医学的综合课程。第三种范式将预防放在首位，要求医学教育发生根本性转变——将衰老生物学、健康寿命延长和生活方式医学作为培训的核心。未来的医生必须不仅能够治疗疾病，而且能够通过了解衰老的生物学过程来预测和预防疾病。他们需要与数据科学家、公共卫生专家和基础研究人员合作，帮助构建一个具有预测性、预防性和个性化的医疗保健模型。

医学的未来在于一种主动的、基于机理的方法，这种方法以生物学衰老本身为目标。通过关注慢性病共有的生物学基础，我们可以延长健康寿命，提高生活质量，降低医疗成本。现在，我们比以往任何时候都更需要投资于直接解决衰老问题的疗法——而不仅仅是它的后果。

作者：Marco Demaria¹ 

• ¹ European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA), University Medical Center Groningen (UMCG), University of Groningen (RUG), Netherlands