核苷(酸)类似物治疗 - 慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2011年更新版)-华东公共卫生
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慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2011年更新版)

核苷(酸)类似物治疗

[日期:2011-11-30] 来源:中华医学会肝病学分会/中华医学会感染病分会  作者:ecphf录入 [字体: ]
为了健康

 

十二、核苷(酸)类似物治疗
(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。
1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)
国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平,HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[71];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[72-75]。。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[76] [77]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[78-80]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[81-82]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[83]。
拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[71, 83-84]。
2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)
国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[86-87]、促进ALT复常、改善干组织炎症坏死和纤维化[88]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[89]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[90-92]。
阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎均能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,但联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[93-95]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[96-97] [98-100]。。
3. 恩替卡韦 (entecavir, ETV)
一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性者慢性乙型肝炎患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[101]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [103]。
长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[102]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[108。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[104]。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[105-106]。
4. 替比夫定(telbivudine,LdT)
一项为期2年的全球多中心临床试验表明[109], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HbeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[110]。我国的多中心临床试验也表明,其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[111]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA< 9log及ALT≥2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA <7log的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[112-113]。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,均高于拉米夫定组(分别为3.1%和4.1%)[109-110]。
5. 替诺福韦酯((tenofovir disoproxil fumarate,TDF)
TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBV DNA <400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA <400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[114]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[115]。
(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题
1. 治疗前相关指标基线检测:(1)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。
2.治疗过程中相关指标定期监测:(1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)(病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。
3. 预测疗效和优化治疗:  有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率[112, 118]。Keeffe等据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念(roadmap)[119],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。
4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。
5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者,如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。

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