十二、核苷（酸）类似物治疗
（一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。
1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）
国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[71]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[72-75]。。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[76] [77]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[78-80]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[81-82]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[83]。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[71, 83-84]。
2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)
国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[86-87]、促进ALT复常、改善干组织炎症坏死和纤维化[88]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[89]。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%[90-92]。
阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎均能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，但联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[93-95]。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[96-97] [98-100]。。
3. 恩替卡韦 (entecavir, ETV)
一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性者慢性乙型肝炎患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）[101]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [103]。
长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[102]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％[108。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[104]。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[105-106]。
4. 替比夫定（telbivudine，LdT）
一项为期2年的全球多中心临床试验表明[109]， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HbeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组[110]。我国的多中心临床试验也表明，其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[111]。国内外临床研究提示，基线HBV DNA< 9log及ALT≥2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA <7log的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[112-113]。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，均高于拉米夫定组（分别为3.1%和4.1%)[109-110]。
5. 替诺福韦酯（（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）
TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBV DNA ＜400 拷贝/mL者分别为76％和13％，ALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA ＜400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[114]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异[115]。
（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题
1. 治疗前相关指标基线检测:（1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。
2．治疗过程中相关指标定期监测:（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）（病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。
3. 预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率[112, 118]。Keeffe等据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念（roadmap）[119]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。
4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者，如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。
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